Anpassung von Ritalin® zur Bekämpfung des Kokainmissbrauchs

Amerikanische Chemische Gesellschaft

Kokainkonsum stellt nach wie vor ein Problem der öffentlichen Gesundheit dar, doch trotz konzertierter Bemühungen wurden keine Medikamente zur Lösung der Kokainsucht zugelassen. Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Medikament Methylphenidat (MPH; Ritalin®) gegen Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung als Kokainersatztherapie dienen könnte, die klinischen Ergebnisse sind jedoch gemischt. Obwohl mehrere Labore MPH-Derivate zu Testzwecken hergestellt haben, blieben Teile des Moleküls chemisch unzugänglich. Jetzt haben Forscher, die in ACS Central Science berichten, diese Hürde genommen.

Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention gaben im Jahr 2020 mehr als 5 Millionen Amerikaner an, aktiv Kokain zu konsumieren, und im Jahr 2021 starben fast 25.000 Amerikaner an einer kokainbedingten Überdosis. Obwohl sich niedermolekulare Medikamente bei der Behandlung anderer Drogenabhängigkeiten als wirksam erwiesen haben – zum Beispiel Methadon als Therapie gegen Heroinmissbrauch – gegen Kokainmissbrauch gibt es kein solches Medikament. MPH gilt als potenzielle Behandlung, da es sich ähnlich wie die illegale Droge verhält und den Dopaminspiegel im Gehirn erhöht, indem es die Dopamin-Wiederaufnahme blockiert. Darüber hinaus haben klinische Studien gezeigt, dass MPH ein geringeres Missbrauchsrisiko aufweist als Kokain. Obwohl Studien an Tieren gezeigt haben, dass MPH die Kokainabhängigkeit verringern kann, haben Studien an Menschen gemischtere Ergebnisse geliefert. Daher entwickeln Forscher Bibliotheken von MPH-Derivaten und suchen nach Molekülen mit verbesserter klinischer Wirksamkeit. Bis vor kurzem war es jedoch schwierig, Derivate einer chemischen Komponente von MPH herzustellen: seines Piperidinrings. W. Dean Harman und Kollegen wollten diesen Mangel beheben, indem sie einen metallorganischen Ansatz wählten.

Mit einem Reagenz auf Wolframbasis synthetisierten die Forscher eine Bibliothek von MPH-Analoga, die spezifisch am Piperidinring mit einer Vielzahl chemischer Gruppen modifiziert waren. Und während MPH eine Mischung aus vier Isomeren ist – ansonsten identische Moleküle mit kleinen strukturellen Unterschieden – ermöglichte die neue Methode den Forschern die Synthese und Reinigung von Verbindungen, die überwiegend aus einem einzigen Isomer bestanden. Dies könnte in klinischen Studien wichtig sein, da unterschiedliche Isomere einiger Medikamente erhebliche Auswirkungen auf die therapeutische Wirksamkeit oder Sicherheit haben können. Ob sich eines dieser MPH-Analoga als wirksam gegen Kokainsucht erweist, muss noch ermittelt werden, aber die Forscher stellten fest, dass das neue Protokoll angesichts der Allgegenwärtigkeit des Piperidinrings in niedermolekularen Arzneimitteln umfassend auf die pharmazeutische Entwicklung anwendbar sein könnte.

Die Autoren danken dem National Institute of General Medical Sciences der National Institutes of Health und der National Science Foundation für die Finanzierung.

Die Zusammenfassung des Papiers wird am 30. August um 8 Uhr Eastern Time hier verfügbar sein: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.3c00556

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